Das Schloss zu Plötzkau beherbergte viele hohe Herren in seinen Mauern, Männer von fürstlichen Geblüt.
Fürst Bernhard begann 1566 mit dem Schlossbau. Nach seinem frühen Tode, 1570, setzte Fürst Joachim Ernst, der zeitgleich das Schloss in Bernburg bauen ließ, das Werk in Plötzkau bis zur Vollendung 1573 fort.
Durch die Landesteilung von 1603, die unter vier Söhnen Joachim Ernsts erfolgte, wurde Fürst Christian I. von Anhalt-Bernburg Besitzer des Schlosses in Plötzkau. Er verkaufte 1611 die alte Grafschaft Plötzkau eigentümlich und erblich an seinen Bruder August, der nun zum Herrscher des zum Fürstentum erhobenen Plötzkau wurde und machte das Schloss zu seiner Residenz.
Nach Augusts Tod residierten seine drei Söhne Ernst Gottlieb, Leberecht und Emanuel im Fürstentum. Gottlieb starb 1654. Fürst Leberecht heiratete 1655 auf Schloss Plötzkau Sophie Elenore, Gräfin zu Stolberg. Ihre Ehe blieb jedoch kinderlos. Der Hofstaat vergrößerte sich und es machte sich vermehrt ein französicher Einfluß in in Sprache und Hofhaltung bemerkbar. Es tauchten vermehrt fremde Höflinge (vermutlich Franzosen) auf.
Im Jahre 1665 erlosch die Linie Anhalt-Köthen. Die Fürsten von Plötzkau, Lebrecht und Emanuel übersiedelten mit fast dem gesamten Hofstaat nach Köthen und übernahmen dort die Herrschaft. Plötzkau wurde Witwensitz, auch für Sophia Eleonore, der Gattin des 1669 in Köthen verstorbenen Fürsten Lebrecht. Dazu residierte die Nebenlinie Harzgerode-Bernburg in Plötzkau, fürstliche Anlagen waren schließlich in hinreichendem Maße vorhanden. Nach deren Erlöschen (1709) fiel Plötzkau als „Amt“ an Anhalt-Bernburg zurück. Verblichen waren Glanz und Gloria des Fürstentums Anhalt-Plötzkau. Fürst Victor Friedrich von Anhalt-Bernburg ist 1715 der offensichtlich letzte fürstliche Nutzer des Schlosses. Darauf deuten seinen in Stuck an der Decke des Fürstensaales angebrachten Initialien hin.